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The Last of us si svolge 20 anni dopo la distruzione della civiltà moderna. Joel, un sopravvissuto incallito, viene ingaggiato per far uscire di nascosto Ellie, una ragazza di 14 anni, da un'opprimente zona di quarantena. Quello che inizia come un piccolo lavoro diventa ben presto un viaggio brutale e straziante mentre entrambi devono attraversare gli Stati Uniti e dipendere l'uno dall'altro per la sopravvivenza.